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IF 31.745 超高分文章解读 ∣ 微战?。翰《竞退拗髟谙赴诘恼秸?/h2>
2022-06-24 683

2021年10月12日,中国科学院武汉病毒研究所/病毒学国家重点实验室周溪团队与复旦大学医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室陆路团队合作发表于《Immunity》杂志题为“Inhibition of viral suppressor of RNAi proteins by designerpeptides protects from enteroviral infection in vivo”的研究论文,首次揭示通过合理设计多肽类抑制剂,使其特异性靶向肠道病毒RNAi抑制子,能有效打破病毒VSR对RNAi的抑制,充分释放RNAi的抗病毒免疫功能,成为RNAi免疫机制在哺乳动物中依然存在的有力证明。由于该免疫机制在细胞与动物体内水平展现出的良好抗病毒活性,以及较高的安全性,使其临床开发的潜力极高。640 (1)

免疫战争:随时参战的双方,手段频出的战场

生命自诞生之初开始,就不是和和气气的你好我好,而是你死我活的残酷战场。要么你滚出我的地盘,要么你留下来成为我的一部分。

从宏观尺度的刺、角、爪、牙,到细胞层面的吞噬、溶解、毒杀,再到分子结构的切割、干扰、降解;从体外到体内、细胞外到细胞内:欢迎来到既分高下,也决生死的战场——一场随时打响的免疫战争。



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RNAi——天然高效的抗病毒免疫机制

在这场无级别限制战争中,存在一种天然(主业调控基因表达,副业针对病毒入侵)、高效、稳定且普遍存在(高度保守)的免疫机制——RNAi(RNA interference),被认为在真菌、植物和无脊椎动物中发挥最重要的抗病毒功能。简单来说,就是病毒复制所产生的双链RNA(dsRNA)被RNAi通路Dicer蛋白识别并切割成病毒来源的小干扰RNA(viral siRNA,vsiRNA),再组装入RNA诱导沉默复合体(RNA-inducedsilencing complex,RISC),从而针对性降解病毒RNA。与之对应,多数病毒也演化出了相应的拮抗机制,即通过编码病毒RNAi抑制子(Viral Suppressor of RNAi, VSR)来逃逸RNAi抗病毒免疫。

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哺乳动物中RNAi免疫机制的发现

然而由于病毒RNA被切割后形成的vsiRNA迟迟未在哺乳动物细胞中发现,使得RNAi免疫机制被认为是哺乳动物发展出其他抗病毒机制后被抛弃的“进化遗?!?。但从2017年开始,多项相关研究发现了多种来源于病毒的VSR,证实RNAi免疫机制在哺乳动物细胞中并非消失,而是被病毒抑制。同时随着多种重要人类病毒编码的VSR蛋白的发现,揭示了其拮抗RNAi通路的分子机制。


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VSR靶向多肽:药物研发新方向

在该项研究中,研究团队创新性地根据肠道病毒EV-A713A VSR蛋白的A1A2螺旋序列人为设计P1、P2两个VSR靶向肽(VSR-targeting peptide,VTP)。通过检测选取细胞系中EV-A71 RNA的积累状况,表明P1P2都以剂量依赖的方式有效抑制了病毒的复制。

之后根据实验效果,参照效果较优的P2序列进一步合成了一系列多肽,发现其中肽ER的D-逆转录转化修饰亚型 (ER-DRI) 对病毒RNA复制的抑制效果最好。为证实该系列VTP靶向并灭活EV-A71 3AVSR,解锁RNAi的抗病毒活性,感染细胞中总RNA被提取并进行了深度测序,结果表明被检测到的vsiRNA的确来源于EV-A71。其中,被感染细胞内EV-A71病毒RNA纯化提取使用QiagenForegene病毒总RNA提取试剂盒进行。

同时,对发生突变缺失了3A-VSR功能的EV-A71病毒,以及被EV-A71病毒感染的Dicer1AGO2缺失细胞,VTP均无法发挥抗病毒作用。证明其作用机制确实是靶向3A-VSR,并依赖于RNAi通路。

为了研究ER-DRI的临床前潜力,研究团队通过腹腔注射荧光标记肽,评估其在EV-A71病毒感染小鼠中的抗病毒效果。结果表明ER-DRI在小鼠体内同样激发了RNAi抗病毒免疫反应,抑制了EV-A71的复制,改善了感染小鼠的临床症状,并减少了感染导致的小鼠死亡。同时急性毒性试验表明,ER-DRI对小鼠的健康不存在明显危害。

VTPs解锁的RNAi免疫机制强大到足以介导高效的抗病毒活性,明确地证明了RNAi作为哺乳动物抗病毒免疫的生理重要性和治疗可行性。此外,该研究已经证明了VSRs是可药物化的靶点,为抗病毒治疗提供了靶向 VSRs的全新策略,并且像ER-DRI这样的多肽作为肠道病毒感染的一流VTD有相当大的前景。


文章链接:Inhibition of viral suppressor of RNAi proteins by designer peptides protects from enteroviral infection in vivo - PubMed (nih.gov)


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